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【新聞】晚期食管癌:KC1036多靶點抑制劑,食管癌治療實力初顯

發布時間:2021-09-09    發布者:    瀏覽次數:304次

(本文信息轉載自:醫藥魔方公眾號)

食管癌 ( Esophageal cancer,EC),顧名思義是指發生在食道中的腫瘤,一般是將原發位置位于食道胃食管交界(EGJ)以上部位的腫瘤稱為食管癌。對于病灶中心在賁門近端2 cm內(Siewert 類型I/II)的腫瘤也被分期為食管癌,腫瘤距離EGJ超過2 cm的癌癥,即使涉及EGJ,也被歸為胃癌。

食管癌原發灶位置,通常使用腫瘤到門齒的距離表示(參考文獻[1])

食管癌主分為鱗狀細胞癌和腺癌兩種亞型。鱗狀細胞癌始于構成食道內壁的鱗狀細胞,常發生在食道的上部和中部;從食道下部腺體組織開始的癌癥被稱為腺癌。中國的食管癌患者組織學分類顯示鱗狀細胞癌占90%以上 [2]。

食管癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一,2020 年估計有60萬新發食管癌病例并導致超過54萬人死亡[3]。食管癌同時也是東亞高發的消化道腫瘤,中國以及伊朗、哈薩克斯坦、土庫曼斯坦、蒙古等“一帶一路”國家也因此被稱為“亞洲食管癌帶”[4]。在我國,食管癌是繼胃癌之后,第二大常見消化道惡性腫瘤。根據WHO數據顯示,2020年中國食管癌新發病例和死亡病例均超過30萬例,約占全球總數的一半以上;其發病和死亡數量分別位居中國惡性腫瘤第5位和第4位。

食管癌治療:5年生存率低,后線療法稀缺

作為全球高發的惡性瘤種,食管癌的治療和患者結局不容樂觀。根據NIH數據,食管癌的5年生存率僅為20%左右;對于遠端轉移患者,5年生存率僅為5%左右。中國食管癌患者的總體5年生存率同樣也只有20%左右[5]。

由于食管癌早期癥狀不明顯,超過70%患者確診時已為中晚期,失去了根治性手術的機會,只能藥物治療。然而,食管癌的藥物治療長期以來都是以化療為主,靶向藥物的進展乏善可陳。此前的NCCN、CSCO食管癌治療指南均是將傳統化療藥物推薦為食管癌術前輔助治療和術后初治的主要選擇,曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗是僅有的兩個靶向非化療藥物。小分子靶向藥方面,國內只有阿帕替尼于2014年被獲批食管交界處腺癌適應癥。在食管鱗癌領域,僅有阿帕替尼以及安羅替尼等少數小分子靶向藥物在食管鱗癌的CSCO診療指南中獲得推薦,不過該適應癥尚未被NMPA批準。

近年來,免疫療法在食管癌治療上取得突破,PD-1/L1藥物在食管癌中的應用顯著延長了患者的生存期,帕博利珠單抗、納武利尤單抗和卡瑞利珠單抗先后被CSCO納入食管癌的治療推薦中,改變了食管癌治療以化療為主的局面。后續還有已經提交上市申請的替雷利珠單抗和特瑞普利單抗,有望繼續豐富食管癌患者的治療選擇。

然而,對于復發晚期食管癌患者,目前仍然缺乏差異化機制的治療藥物。特別是隨著免疫療法和/或同步化療逐漸在輔助和一線治療中被廣泛使用,對于無效、不耐受或復發的遠端轉移患者,相同機制的藥物療效難以保證,亟需新的藥物填補食管癌后線治療的空白。

9月8日,康辰藥業公布了小分子靶向藥物KC1036在晚期復發和轉移實體瘤中的最新數據,其中也包括食管癌患者,在此也不妨分析一下KC1036的治療潛力。

KC1036:多靶點抑制劑,食管癌治療實力初顯

KC1036是一款VEGFR2/Axl/Flt3多靶點抑制劑,對于KC1036單藥能夠在晚期復發或轉移食管癌中表現出臨床獲益在藥物機制上也是有跡可循。作為多靶點藥物,KC1036分別顯示VEGFR2、Axl和Flt3靶標的極強抑制作用。首先,具有相同信號通路功能的雷莫蘆單抗(VEGFR2)已經在食管癌中使用,KC1036表現出相似的功能也不足為怪。其次,與雷莫蘆單抗不同,KC036作為多靶點藥物也可以實現Axl信號通路的抑制,Axl被認為與腫瘤細胞的耐藥性和免疫逃逸相關,在腫瘤細胞增殖、遷移以及抗凋亡方面具有重要作用[6-8]。

在已入組23例受試者中,包括肺腺癌4例、直腸癌4例、膽管癌3例、胸腺癌3例、肺鱗癌2例、食管癌2例、軟組織肉瘤2例和其他腫瘤3例,ECOG評分為0-1分。據了解,此次Ⅰ期臨床研究(NCT04387916)中受試者以既往接受PD-1、化療治療失敗的患者為主,中位系統治療線數為2。

有效性而言,KC1036在15例晚期復發或轉移性實體瘤受試者中,完成了至少1次腫瘤評估,顯示ORR為13.3%,DCR為80%,其中2例達到PR(1例肺腺癌和1例食管癌),并且至今仍處于緩解狀態,持續緩解時間已經達到3個月。對于晚期復發或轉移性實體瘤而言,尤其已經接受過PD-1、化療治療的患者,KC1036單藥實現腫瘤控制率80%,顯示出不錯的早期有效性信號。

當然,多靶點藥物的安全性也備受關注。就目前數據而言,KC1036表現了良好的安全性和耐受性。13例受試者/5個劑量水平中,未觀察到DLT事件;觀察到的較常見不良反應為1~2級的臨床實驗室檢測指標異常、惡心等。不過,本次披露的數據為KC1036的早期數據,最終的有效性和安全性數據仍有待臨床驗證。如果KC1036最終的食管癌有效性和安全性得到確證,對于目前食管癌治療現狀而言,無疑是有益的補充。

 

隨著免疫療法在食管癌治療連續突破,食管癌的治療現狀已經得到極大改善。但是,由此也發生了臨床需求的轉變,特別是免疫治療/放化療在輔助治療和初治中的應用,對于現有療法不耐受、不反應和耐藥的新臨床需求將成為創新藥開發的新方向。

KC1036的臨床受試者正是以既往接受PD-1、化療治療失敗的患者為主,并顯示了早期的臨床獲益信號,不僅具有滿足臨床需求的潛質,也是遵循了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》的新要求,也期待看到在更大樣本的臨床試驗中進一步驗證療效。

 

參考資料

[1]Thomas W Rice. Cancer of the Esophagus and Esophagogastric Junction: An Eighth Edition Staging Primer. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 1: 36-42

[2]食管癌診療規范(2018版)

[3]Hyuna Sung. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41

[4]李道娟,等. 上消化道惡性腫瘤流行病學趨勢. 腫瘤預防與防治,2018,31(1): 62-68

[5] 李化龍. 食管癌的治療進展. 四川生理科學雜志 2020, 42(4):522-526

[6] Jane Antony, et al. AXL-Driven EMT State as a Targetable Conduit in Cancer. Cancer Res, 2017, 77(14): 3725-3732

[7] Ross A Okimoto, et al. AXL receptor tyrosine kinase as a therapeutic target in NSCLC. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2015: 27-34

[8] Kathleen F, et al. Small-Molecule Inhibition of Axl Targets Tumor Immune Suppression and Enhances Chemotherapy in Pancreatic Cancer. Cancer Res, 2018, 78(1): 246-255

 


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